Wprowadzenie: dane zależne, efekty stałe i efekty losowe

Po co modele mieszane

Klasyczne regresje dostępne w programie – regresja wieloraka, regresja logistyczna i regresja Coxa – zakładają, że wszystkie obserwacje są od siebie niezależne. W wielu badaniach to założenie nie jest spełnione, bo obserwacje naturalnie układają się w grupy:

• pomiary powtarzane – ten sam pacjent badany kilkakrotnie (przed leczeniem, po tygodniu, po miesiącu), ta sama osoba testowana w kolejnych dniach;
• dane klastrowe (skupione) – pacjenci leczeni w tym samym ośrodku, uczniowie z tej samej klasy, zwierzęta z jednego miotu lub stada;
• dane hierarchiczne – pomiary pacjenta, pacjenci w ośrodku, ośrodki w regionie (kilka poziomów zagnieżdżenia);
• zdarzenia nawracające i obiekty sparowane – kolejne infekcje tego samego chorego, dwoje oczu tej samej osoby.

Obserwacje z tej samej grupy są do siebie bardziej podobne niż obserwacje z różnych grup: pacjent o wysokim ciśnieniu ma zwykle wysokie ciśnienie na każdej wizycie, a ośrodek o gorszych wynikach ma gorsze wyniki u większości swoich pacjentów. Jeśli tę zależność zignorujemy i policzymy zwykłą regresję, program potraktuje np. 10 pomiarów jednego pacjenta jak 10 niezależnych osób. Skutki są dwojakie:

• błędy standardowe są zaniżone, a wartości \(p\) zbyt małe – zbyt łatwo uznajemy efekt za istotny (tzw. pseudoreplikacja);
• nie wiemy, jaka część zmienności wynika z różnic między grupami (osobami, ośrodkami), a jaka ze zmienności wewnątrz grup, choć bywa to najciekawsza informacja w badaniu.

Model mieszany rozwiązuje oba problemy: uwzględnia strukturę grupową w obliczaniu błędów i jawnie szacuje, jak bardzo grupy różnią się między sobą.

Efekty stałe i efekty losowe

Nazwa „model mieszany” pochodzi stąd, że model zawiera dwa rodzaje efektów:

• efekty stałe (ang. fixed effects) – zwykłe współczynniki regresji \(\beta_0, \beta_1, \ldots\) przy zmiennych niezależnych. Opisują one populację jako całość i interpretuje się je tak samo jak w klasycznej regresji: o ile zmienia się \(Y\), gdy \(X\) rośnie o jednostkę;
• efekty losowe (ang. random effects) – odchylenia poszczególnych grup od tego, co przewidują efekty stałe. Nie interesują nas pojedyncze wartości tych odchyleń dla każdej grupy, lecz ich wariancja, czyli miara tego, jak bardzo grupy się różnią. Zakładamy, że grupy w badaniu są losową próbą z większej populacji grup (pacjentów, ośrodków), a ich efekty mają rozkład normalny o średniej 0.

Najprostszy efekt losowy to losowy wyraz wolny: każda grupa ma własny poziom \(Y\), przesunięty względem poziomu populacyjnego. Jeśli dodatkowo efekt jakiejś zmiennej (najczęściej czasu) różni się między grupami, wprowadzamy losowe nachylenie tej zmiennej. Poniższy rysunek pokazuje różnicę: po lewej grupy mają różne poziomy, ale ten sam trend; po prawej różnią się także tempem zmian.

Gruba linia – efekty stałe (populacja); cienkie linie – poszczególne grupy.

Trzy modele mieszane w programie

Każda z klasycznych regresji ma w programie swój odpowiednik mieszany. Wybór zależy wyłącznie od typu zmiennej zależnej:

Regresja wieloraka mieszana zastępuje ANOVA dla grup zależnych, gdy pomiary są niekompletne, nierówno rozłożone w czasie lub gdy w modelu mają się znaleźć zmienne ciągłe. Regresja logistyczna mieszana pełni tę samą rolę wobec ANOVA Q-Cochrana. Regresja Coxa z efektem losowym jest odpowiednikiem regresji Coxa dla pacjentów z wielu ośrodków lub dla zdarzeń nawracających.

Przygotowanie danych: układ długi

Wszystkie trzy analizy wymagają danych w układzie długim: każdy wiersz arkusza to jedna obserwacja (jeden pomiar), a osobna kolumna – zmienna grupująca (ID) – mówi, do której grupy obserwacja należy. Zmienna grupująca może być liczbą, tekstem lub datą; program traktuje ją wyłącznie jako etykietę. Grupy mogą mieć różną liczbę obserwacji, a braki danych usuwane są pojedynczymi wierszami, nie całymi grupami.

Dane zapisane w układzie szerokim (kolejne pomiary w kolejnych kolumnach, jak w ANOVA dla grup zależnych) trzeba przed analizą ułożyć w układ długi: kolumny z pomiarami kopiujemy jedną pod drugą do wspólnej kolumny wartości, obok wpisujemy identyfikator obiektu (powtórzony tyle razy, ile jest pomiarów) oraz numer lub czas pomiaru. Przekształcenie to wykonuje automatycznie polecenie Dane\(\to\)Przekształć: szeroka \(\to\) długa... (zob. przekształcanie danych między postacią szeroką a długą); polecenie odwrotne Przekształć: długa \(\to\) szeroka... pozwala wrócić do układu szerokiego. Polecenia Przestaw na dane surowe i Przestaw na tabelę służą do czego innego – zamieniają tabelę kontyngencji (liczności) na dane surowe i odwrotnie.

Co czytać w raporcie i w jakiej kolejności

Raporty trzech modeli mają wspólny układ. Zalecana kolejność czytania:

1. Zbieżność i dopasowanie osobliwe. Jeśli algorytm nie osiągnął zbieżności albo raport zgłasza dopasowanie osobliwe (wariancja efektu losowego równa praktycznie zeru lub korelacja efektów losowych równa \(\pm1\)), pozostałe liczby są niewiarygodne. Model należy uprościć: usunąć losowe nachylenie, wybrać kowariancję niezależne albo zmniejszyć liczbę zmiennych.
2. ICC z modelu pustego. Współczynnik korelacji wewnątrzklasowej mówi, jaka część całkowitej zmienności \(Y\) leży między grupami. ICC bliskie 0 oznacza, że obserwacje w grupie są prawie niezależne; ICC równe 0.4 oznacza, że 40% zmienności to różnice między grupami, a dwie obserwacje z tej samej grupy są skorelowane na poziomie 0.4. Nawet małe ICC nie jest jednak powodem, by porzucić model mieszany, jeśli układ badania jest hierarchiczny – model mieszany pozostaje wtedy poprawną metodą, a zwykła regresja nie.
3. Test efektów losowych. Test ilorazu wiarygodności (LR) porównuje model mieszany z modelem bez efektów losowych. Hipoteza zerowa (wariancja równa 0) leży na granicy dopuszczalnych wartości, dlatego program stosuje korektę wartości \(p\) (mieszankę rozkładów \(\chi^2\), w najprostszym przypadku dzielenie \(p\) przez 2) i informuje o tym w raporcie.
4. Efekty losowe. Odchylenie standardowe losowego wyrazu wolnego jest wyrażone w jednostkach \(Y\) (a w regresji logistycznej i Coxa – na skali logitowej lub logarytmu hazardu) i mówi, jak typowa grupa odbiega od średniej. Odchylenie standardowe losowego nachylenia mówi, jak bardzo grupy różnią się tempem zmian.
5. Efekty stałe. Czytane jak w klasycznej regresji, z jedną różnicą: w regresji logistycznej i Coxa iloraz szans i hazard ratio są warunkowe – opisują efekt zmiennej „w obrębie tej samej grupy” (dla tego samego pacjenta, tego samego ośrodka). Są one co do wartości bezwzględnej większe niż populacyjne OR i HR ze zwykłej regresji, która uśrednia po grupach, i nie należy ich porównywać wprost.
6. Efekty losowe grup (BLUP). Przewidywane odchylenia poszczególnych grup. Służą do wskazania grup nietypowych (pacjenta o odstającej trajektorii, ośrodka o wyższym ryzyku), a nie do testowania istotności. Wykres typu „caterpillar” (grupy uporządkowane według efektu, z przedziałami) pokazuje je najczytelniej.

Ile grup potrzeba

Wariancję efektu losowego szacuje się na podstawie liczby grup, nie liczby obserwacji. Program wymaga co najmniej 3 grup, ale przy mniej niż 10 grupach ostrzega, że oszacowanie wariancji jest niepewne. W praktyce wiarygodne oszacowania zaczynają się od kilkunastu–kilkudziesięciu grup, a każde losowe nachylenie zwiększa te wymagania. Przy 3–5 ośrodkach rozsądniej jest potraktować ośrodek jako zmienną fikcyjną (efekt stały) niż jako efekt losowy.

Ograniczenia

Modele mieszane nie wchodzą do Zestawień ani do Kreatora. Dostępne są dwa poziomy zagnieżdżenia (np. pacjent w ośrodku) i struktury korelacji reszt AR(1) oraz wymienność w regresji wielorakiej mieszanej; w regresji Coxa z efektem losowym dostępny jest wyłącznie losowy wyraz wolny (frailty gamma).